辉瑞传奇 (上)

来源:中国知识产权报 2003-09-27 14:53

  辉瑞公司的历史,是革新创造与探险的历史,是勇于承担风险与大胆做出决策的历史。这是一个有关这样一群人的故事,他们致力于建设一个具有高尚目的——帮助人们生活得更快乐、更健康、更长寿的伟大公司。这是一家最初在美国纽约州布鲁克林创办的一个小化工公司,最终成为世界领先的制药公司的传奇企业。

 

创业之路

  这一天,美国纽约像往常一样,正在用她十分好客而宽容的目光,注视着一切向她驶近的船只。阳光灿烂,气氛欢快,一群年轻商人,就像人们常描述的那样,正当青春飞扬地在宽大、洁净的甲板上,兴奋地谈论着他们即将踏上的这片向往已久、带有一种不可抗拒魅力的城市——纽约。在这群人中,有一对来自德国路德维希堡的表兄弟——查尔斯·辉瑞和查尔斯·厄哈特。尽管他们出身于富裕的家庭,但血管里却奔涌着渴望冒险的激情,他们把美国视为充满机遇和竞争的神奇土地。这一年,是1848年。

  在德国的时候,查尔斯·辉瑞是个药剂师学徒,他的这段经历使他掌握了化学知识;厄哈特则跟着叔父学会了制作糖果的手艺。在他们到达美国后的第二年,也就是1849年,他们选择了在纽约布鲁克林区一个叫威廉斯堡的社区创立以查尔斯·辉瑞命名的小化工公司。

  从一开始,兄弟二人就确定了要走与众不同的道路。他们经过对市场的调查认为,制造当时美国不生产的特种化学品有可能获得成功。

  19世纪中叶,医学和科技水平还欠发达。当时有一种驱肠道寄生虫的药叫山道年,很具药力但口感极苦。他们突发奇想,把它和杏仁太妃糖混合配制,做成塔糖形状,完全改变了药的味道,吃起来就像太妃糖一样的香甜。辉瑞公司的第一个医学突破性产品——山道年一经上市,立即大受欢迎。

  首战告捷。在成功的激励下,他们信心百倍地进一步走上了不断创新、开发并研制各种药品的艰难征途。

  1861年,南北战争打响了。大量的伤员需求大量的药品,止痛药、解毒剂、防腐剂的需求量与日俱增。辉瑞公司不失时机地立刻着手填补这一空白。

  查尔斯·辉瑞和查尔斯·厄哈特都成长为企业家,他们有着很强的进取精神和为了实现梦想而不畏承担风险的意志。

  1876年对于辉瑞公司来说是一个有着特殊意义的年份。这一年,世界博览会百年庆典在费城召开,费城当时在美国是无可争议的大城市,辉瑞公司第一次在成千上万名参观者的面前,展示了自己的成果业绩,产生了极大的影响。辉瑞令人钦佩地被授予博览会最高荣誉奖,辉瑞靠着产品的高质量和精湛的工业技术成为获此殊荣的惟一制药公司。像许多美国著名的企业家一样,查尔斯兄弟也是白手起家的典范。

  1899年11月20日,在庆祝公司成立50周年之际,年事已高的查尔斯·辉瑞在回顾往事时,谈到了他成功的秘诀,他动情地说道:“我们的目标始终如一,那就是生产最高品质的产品,并以最有效的理想方式完善它,其目的是为给我们的顾客提供高品质的服务。为了我们下一个50周年庆典,我们必须时刻牢记——质量才是最关键的。”老查尔斯·辉瑞说这个话,至今已经过去100多个年头了,但是他定下的经营宗旨,却像接力棒一样,在一代一代辉瑞掌门人的手中忠实地传递,当1999年辉瑞人在全世界150多个国家和地区庆祝公司成立150周年的时候,辉瑞已经成了全球制药业的巨人。

  追溯历史的脚步,我们还要把话题拉回过去。19世纪末20世纪初,辉瑞公司在东部站稳脚跟之后,在西部地区的业务也有了很大发展。公司以其产品质量一流的声誉和逐步向基础化学领域扩展的成功战略,意气风发地进入了20世纪。公司业务也从北美延伸到欧洲,1905年在法国建立了生产酒石酸原料供应基地,初步呈现出跨国经营的特点。

  这期间公司主要产品是柠檬酸,是当时柠檬酸市场的主要供应商。柠檬酸的绝大部分原料是从意大利进口,但由于意大利的政治动荡和难以预料的气候条件,造成价格巨幅波动和货源不稳定。生产缺乏保障,经常使查尔斯·辉瑞心存忧虑,因为这种对于进口原料过份依赖的局面,使公司很容易受到价格上涨和供应短缺的影响。

  查尔斯·辉瑞的担心终于不幸变成了现实,1914年第一次世界大战爆发,这是辉瑞公司成立以来经历的第二次战争了。受战争的波及,辉瑞公司柠檬酸的原料供应完全中断了。摆在公司面前的只有两种选择:要么关门大吉,要么想办法另辟蹊径。

艰辛探索

  中国有句老话叫“柳暗花明”,在柠檬酸的生产陷入困境,苦苦寻找其他货源的时候,一个智慧聪颖的科学家詹姆士·柯里博士加盟辉瑞公司。

  柯里博士曾是政府部门的食品化学家,曾经研究过乳酪制作中的发酵过程,他发现这个过程的副产品之一就是柠檬酸。柯里毅然来到了他认为有用武之地的辉瑞公司。

  柯里的到来,使辉瑞看到了一线曙光。柯里的身边,后来还出现了一个只有19岁的年轻助手贾斯帕·凯恩。

  考虑到项目安全问题,公司特地成立了一个柠檬酸委员会,所有参加这个项目的员工都签了保密协议。柯里和凯恩在严格保密的条件下夜以继日地探索着能把糖和霉菌变成昂贵的柠檬酸的办法。研究的结果令人振奋,他们逐步改善制造过程,开发出一种名为SUCIAC(糖转化成柠檬酸工艺的英文缩写)的工艺。但是要把希望变成现实却要有巨大的付出。公司决策层经过反复权衡利弊,做了一次具有历史战略意义的冒险,忍痛将赢利的生产硼砂和硼酸的设备进行改建,转而按新工艺生产柠檬酸。

  糖转化柠檬酸的工艺一步步成熟,这个方法改变了整个柠檬酸行业的面貌,辉瑞逐步在国际市场上左右柠檬酸产品的生产。虽然辉瑞可以为这个发明申请专利,但是它决定保留这个技术诀窍。公司的化学部门转变成研发部门,将重点放在科学发现和产品开发上。经过不断完善,辉瑞在1924年利用发酵技术已经能从糖中大规模获取柠檬酸,这一领先技术成为公司未来取得更大成就奠定了坚实的基础。

  已经独当一面的凯恩再接再厉,又继续开发出一种用糖蜜做原料的深罐发酵技术。当时还没有一个人意识到这一工艺在医药史上的深远含义,而正是它,最终成为未来辉瑞公司大规模生产青霉素的关键所在。

用人之道

  老查尔斯·辉瑞于1906年10月19日病故,享年82岁。《纽约论坛报》在纪念他的文章中称赞他是“美国最伟大的化学家之一”,文中还写道:“凭着其扎实的专业知识、勤奋和决心,查尔斯·辉瑞克服了无数的困难,最终获得了巨大的成功。”

  老辉瑞一生中所做的最具远见卓识的决定之一,就是把公司交给了约翰·安德森管理。从生火的勤杂工开始辉瑞生涯的安德森成了惟一一个不是辉瑞和厄哈特家族的董事成员,虽然他是总经理,但他却没有股份。后来在一次董事会上,做为奖励,安德森获准买了公司一股股份,然而这一股股份并不能表明安德森开始掌握辉瑞的领导权。

  时年48岁的安德森担任了公司的财务主管兼行政委员会主席,大刀阔斧地对公司进行了重组。安德森作为公司领导人的第一年,销售额是340万,纯利润为40.5万美元。

  安德森意识到军心和士气对于成功的企业是与奖金一样重要的。他制定了一套奖励制度来褒奖那些对公司忠心耿耿并努力工作的员工。

  在接下来的4年中,安德森巩固了他的地位。作为行政委员会的主席和公司董事,他成为辉瑞公司无可争辩的领导人。1910年,安德森提出要进行股权重组,使每一个股东都占有公司1/4的股票,也就是250股。

  自安德森执掌辉瑞以来,9年内销售增长了3倍。1914年1月29日,在董事会选举上,为辉瑞服务了41年的安德森成为当之无愧的董事长。埃米·辉瑞和威廉姆·厄哈特仍继续担任公司总裁和副总裁。安德森面临极待解决的问题是减少辉瑞对进口原料的依赖性。他建议在董事会下设两个委员会:一个是由4人组成的总务委员会,负责监督原料采购和产品销售;另一个是由3人组成的工作委员会,监督生产和研发运作。

  第一次世界大战爆发了,辉瑞的许多优秀员工应征入伍。在这些员工奔赴战场之前,都得到了安德森的承诺,服役期间仍为每一个人保留原工作,他们的家属照旧可以领到亲人的工资。安德森的承诺显示了辉瑞长期以来致力于员工发展及其福利的传统。

  由于海上封锁和意大利柠檬种植商的卡特尔协议,辉瑞的重要原料供应受到极大的限制,辉瑞的未来发展受到了严重的威协。公司在困苦挣扎中终于熬到了战争结束。

  由于战后经济不景气,安德森和公司的董事会暂停了汞、碘酒和酒石催吐剂的生产,并按比例减少了50%柠檬酸、酒石酸和酒石膏的产量。为了避免大规模的失业,他们还把自己的薪水降低了20%。

  1923年7月3日,安德森庆祝了他在辉瑞半个世纪的职业生涯,辉瑞是他一生工作过的惟一公司。

  1929年1月10日,安德森辞去了董事长的职务,结束了几十年恪尽职守的辉瑞领导生涯,留下了对公司的无比忠诚和热爱。这之后他继续留任在执行委员会中,威廉姆·厄哈特成为新的董事长,埃米·辉瑞担任总经理,乔治(安德森的儿子)任副总经理。

  在20世纪20年代即将结束之时,辉瑞为了庆祝所取得的成功,销售队伍和研发队伍一道召开了大会。这次会议后来演变成辉瑞惯例——半年一次的会议,以保证销售队伍率先了解公司的新产品消息。

  1929年,经济大萧条的阴影似乎总也摆脱不掉。

  当公司筹款委员会决定建议销售部两位年纪较大的员工提前退休,以便节省开支并促使年轻销售人员努力工作时,已是73岁的安德森斥责委员会竟要让如此忠心耿耿的员工退休,他语重心长地说:“你们考虑过这样的建议所产生的后果吗?他们会认为自己把生命中最年轻最有价值的岁月献给了辉瑞,而一旦上了岁数就会被公司抛弃。”他说服了筹款委员会的同仁。

  大萧条还在继续加剧。辉瑞公司的销售也在1931年下降了27%,净收入下降了58%。埃米力挽颓势,他已捐出了25万美元巨资,用来维持员工每周三天的工资。虽然大家的工资降低了10%,但是没有一人被解雇。

  在公司与经济大萧条作斗争的时候,眼光独到的领导层仍不惜一切代价,在科学研究方面大力投资,公司在柠檬酸生产方法上的重大突破所带来的光明前景,就是这一战略决策正确性的最好体现。到了1934年,公司销售额上涨了18%,净收入增长53%,辉瑞做到了看似无法做到的事情——咬紧牙关在没有减少任何一支生产队伍的前提下,成功地熬过了漫长的经济大萧条。

研究开发

  一个能够拯救亿万人生命并标志着现代医学开端的伟大发明诞生了:那就是神奇药物——青霉素。

  有史以来,人类一直在无休止地与病原体搏斗,而且数千年以来,始终是病原体占上风。一波又一波的瘟疫、伤寒、流感和其他传染病,在大肆肆虐之后留下无尽的痛苦和死亡。

  1928年,英国细菌学家亚历山大·弗来明博士发现由青霉菌分泌的“霉汁”具有杀菌的作用。最初的发现是因为在经过充分培养的葡萄球菌总是让人失望地不断死亡,研究发现肇事者就是由普通空气传播的一种微生物——青霉菌。这种菌曾经影响过辉瑞公司由糖转化成为柠檬酸计划的研究。弗来明意识到这一发现有着极为重要的医学价值,他还证明了从这种菌中提取的汁液能够治愈肺炎和红热病。但令他懊恼的是:这种被他命名为青霉素的活性物质非常难提取,更不用说保存了。弗来明无法制造出足够的青霉素以供实际临床应用,更令他心灵受挫的是他的这一发现还被一些人贬斥为“只是某种实验室现象”。经过一年的研究,弗来明不堪压力终而放弃了进一步的探索。

  但是,历史终将证明亚历山大·弗来明博士发现青霉素标志着现代医学的开端,并且为与致病菌的搏斗带来真正的希望。

  10年以后,一个由英国物理学家柴恩和生物学家弗洛依领导的牛津大学科学家小组,继续着弗来明的发明,进一步深入研究一种能杀死细菌的物质。柴恩和弗洛依生产了足够多的剂量以证明青霉素可以杀死实验动物身上的大量细菌。1940年8月24日,他们两人联名在著名的英国医学杂志《柳叶刀》上发表了学术文章,公开了有关青霉素的奇妙效力的更多证据,引起极大的轰动。但是由于第二次世界大战已经于前一年爆发,英国正遭受着德国法西斯飞机的狂轰滥炸,在恶劣的环境下,牛津大学科学家小组只能进行部分实验,且无法在英国找到可以合作的公司,于是他们来到美国寻求帮助。

  在美国哥伦比亚大学医学院工作的道森博士同柴恩取得了联系,并得到了一份菌样。两个月之后,道森和他的实验小组开始在纽约长老会医院进行青霉素的临床试验,再一次验证了青霉素的疗效。

  1941年5月5日,在亚特兰大城召开了美国临床研究协会大会,辉瑞公司的约翰·达文波特和格登·克拉格沃参加了这次研讨会,道森和他的助手们以英国科学家身份,发表了青霉素可以有效地治疗感染性疾病的确切数字。在这些科学论据的震撼下,辉瑞公司的两位代表当即表示他们的公司可以为进一步研发提供资助。

  战争的需求使美国人意识到青霉素的潜力不可小视。就在同一年,辉瑞公司响应美国政府的号召,与默克、施贵宝等在内的其他公司一起,参加了一项代价高昂的竞赛,看哪家公司能够开发出大量生产全世界“第一种”神奇药物的方法。

  大规模生产青霉素作为辉瑞公司的一个重要历史篇章,就此翻开了。

  美国总统罗斯福要求参加研讨会的与会者把加快生产青霉素作为当前的头等大事,除了要求每个制药公司都要竭尽全力参与到这个计划中来以外,政府同时希望各个企业之间能够做到资源共享。

  1941年11月7日,日本偷袭珍珠港,美国随即向日本宣战。10天后,医学研究委员会指出战争状态下急需青霉素。

  在之后的3年里,辉瑞公司冒着巨大的风险,在青霉素的生产上投入了大量的精力和财力。不管存在多少困难和障碍,辉瑞公司每天都给哥伦比亚大学的科学家们送去一瓶青霉素发酵液以供研究。但是这种液体的性质很不稳定,培养好的细菌甚至在从布鲁克林区到哥伦比亚大学的途中就死亡了,但是辉瑞公司决意要在这种救命新药的大批量生产上取得突破。

  1942年秋,当年研究柠檬酸,开发出用糖蜜做原料的深罐发酵技术的凯恩,又苦思出一个办法,他建议公司尝试使用在生产柠檬酸上已经非常成熟的深罐发酵法。此举对公司而言又极具风险。但谁都知道,除此之外,别无办法。公司斥资数百万美元,全体员工都押上自己作为辉瑞股份持有者的那笔财产,购置所需设备,买下公司附近一座闲置的制冰厂,而且很快就以最初预计产量的6倍生产出了青霉素。此一举,最终成就了辉瑞公司大规模生产青霉素的夙愿。

  辉瑞公司同意和其他竞争对手分享自己的发明,美国政府批准了19家公司利用辉瑞的深罐发酵方法生产这种抗生素,以供应战争之急需。1944年诺曼底登陆一战,美军付出了巨大的人员伤亡,抢救伤员所用的青霉素中,90%是辉瑞公司的产品,在之后的战事中,盟军所用的全部青霉素,有一半以上来自辉瑞。虽然其他公司拿到了辉瑞的技术,但是没有一家能够接近辉瑞的产量和质量。

  青霉素标志着人类历史上的一个转折点,因为它是治疗细菌性感染的第一个真正的武器。

  青霉素也让辉瑞在利润上突破了一个纪录,1944年净收入230万美元,比1943年增长了31%。

  战争还在继续。美国政府规定:除特殊情况外,所有青霉素都必须保证军用,但是有关这种新药的消息很快就传开了,从垂危病人绝望家庭中发出的求药信函,铺天盖地地向辉瑞飞来。

  在公司的附近的犹太医院,大夫洛伊找到史密斯,恳求他提供青霉素,以挽救一个患亚急性细菌心内膜炎危在旦夕的小姑娘,这使史密斯感到很为难,但是他答应去看这个小病人,他和他的继任人麦基恩一起来到了医院。也许是小姑娘使他想起了自己的年轻女儿,她在青霉素问世以前就因感染而去世。于是,洛伊大夫得到了他想要的青霉素。当时人们并不认为青霉素对小姑娘的病会有疗效,洛伊加大剂量用药,连续3天给她做静脉点滴,出现了起死回生的奇迹。一时整个医学界都受到了震动。

  辉瑞的科学家们开始了又一轮的求索,以发现可与疾病搏斗的新的抗生素。当时学界正在形成的理论表明,土壤中有可能找到杀灭细菌的生物,于是辉瑞制定了一项在世界范围内的土壤收集和测试计划。

  公司在收集13.5万份土壤样品,进行了2000多万份次测试。上天不负有心人,辉瑞公司终于找到了“产金土”,研究人员发现了一种经证实对多种致命细菌有效的物质,这种物质成为由辉瑞公司科学家独家发现与开发的第一种产品,它被命名为土霉素,因为它来自泥土。

  在土霉素获批准上市前一个星期,公司首席执行官史密斯不幸逝世。他在临终之前对自己的接班人麦基恩说:“如果这个抗生素土壤筛选计划能够有任何结果的话,不要再犯我们在青霉素上犯的错误,不要把它交给别的公司,我们要自己去卖,自己开药厂。”史密斯所以留下这样的遗言,是因为近100年来,辉瑞公司一直是化学原料产品供应商,将产品以原料药的形式卖给其他公司,后者再贴上自己的商标加以包装投入市场。遵照史密斯的遗愿,公司立即着手培训了8名医药代表,当土霉素于1950年3月15日得到美国食品与药品管理局批准时,他们马上分头行动,将贴有本厂商标的药品推销给批发商,向医生介绍这种辉瑞专利药物的疗效。这8个人成为销售与市场营销组织的先驱,这个组织在以后的岁月里被公认为整个行业的最佳组织。

  一个强大的新型制药公司由此诞生了。

  青霉素在战争中的广泛应用,使辉瑞公司蜚声海内外。二战结束后,青霉素的生产周期已经由原来的13天缩短到了4天。随着需求量的不断扩大,公司决定着手进行厂房和设备的扩展。公司在考察了30多个地点之后,发现了一个很好的场所:在康涅狄格州一处占地28英亩的船坞厂,这是战时政府拆资1000万兴建的一个设施齐全的生产潜艇的工厂。船坞的深水港有能力为公司制冷设备提供大量的水资源,而且其他一些设施也可以大加利用。为了能够成功达到收购的目的,辉瑞花了大量的精力说服联邦政府,并保证为当地社区带来积极的影响。最终双方达成协议,辉瑞花了102.9万元买下了船坞厂及周边59英亩的土地,建立起世界上最大的发酵工厂,并从当地广纳了许多有用的人才。

  作为现代医学领域的先锋,辉瑞公司如果想确保领先的地位,就必须要有新的突破。于是,另外一种药物,也是第一种有可能治愈肺结核的链霉素又横空出世了。

  自从辉瑞公司50多年前攻克了青霉素的科技难关以来,在发现、开发和销售抗感染病药物方面,辉瑞一直起着带头作用。在一系列创新产品中,先后有土霉素、羧苄青霉素钠、先锋必、舒普深、优立新、强力霉素、大扶康、希舒美和伏立康唑等。正如辉瑞原董事长斯迪亚所说:“我们这些产品的名称读起来就好像是抗传染病的药名录。”

  从查尔斯·辉瑞和查尔斯·厄哈特时代到今天,研究试验走过了一段漫长的路程。在当年科学家凭借着简陋的设备独自埋头苦干的实验室里,如今一大批科学家利用诸如药物分子的计算机模拟模型、机械手、三维色谱分析和高通量筛选等技术,以令人惊叹的速度进行着新药的设计与测试。过去,研究人员需要靠摸索来发现具有理想治疗效果的化学物质,而如今他们能够设计符合特定目标的新药;以往的目标局限于找到控制或治疗疾病的干预方法,而目前正在揭开疾病背后的遗传起源,这是一个质的飞跃,势必导致新的一代治疗方法的发现。

拯救生命

  1997年,在以色列举行马加比厄运动会上,60多名来自澳大利亚的运动员愉快地欣赏着异国风光,说说笑笑走上一架简易桥梁。不幸在一瞬间发生了:桥身断裂倒塌,所有的人掉进了污染严重的河里。当16岁的网球选手萨莎被从断桥的残骸中救起时,她已经吞下了许多剧毒污泥,一种罕见的致命真菌侵入了她的大脑和脊髓。检验结果医生说她只有3%的生存希望。

  其后的几个月里,萨莎接受了所能得到的多种抗真菌药物的治疗,这些药虽然保住了她的生命,但是不能使她的健康状况好转。萨莎伤心地说:“这次运动会本应该是我毕生最好的一次机会,但它却成了我一生最不幸的经历。”当时,萨莎的医疗小组获悉,有一种叫做伏立康唑的辉瑞新药,刚进入临床试验阶段,怀着一线希望,他们与辉瑞公司取得联系,萨莎连续服用了451天,药品的卓越疗效终于显示了它的威力,萨莎奇迹般的彻底康复。2000年悉尼奥运会开幕式上,这位一度被认为已经没有存活希望的年轻女运动员高举神圣火炬跑进会场时,澳大利亚观众全体起立,发出震耳欲聋的欢呼声。萨莎万分激动地对记者说:“我根本不敢想象我竟然能够康复,能够再次跨进奥林匹克运动场。我非常感谢辉瑞公司。”

  伏立康唑现在以VFEND为商标闻名于世,它是辉瑞的科学家们在1991年发现的。辉瑞在抗感染领域中拥有令人自豪的一系列发明,而这种新药标志着这一传统的最新成就。

  参加了这种药品开发工作的彼得·特洛克博士说:“VFEND能拯救生命,它提醒我们牢记辉瑞研发工作的根本目的。”

  在非洲,38岁的马达凯正面临着死亡。就像超过400万的像他一样的非洲伙伴一样,他是艾滋病患者。他的已经变得极为虚弱的免疫系统,使他很容易又患上了食道真菌感染,这是一种可怕的真菌感染。马达凯失去了工作,住在朋友家后院搭的一个小屋里,痛苦无望地等待着最后时刻的到来。

  幸运的是,在2000年辉瑞公司和南非政府共同开展一个项目,马达凯得以免费受到辉瑞研发的强效抗真菌药大扶康的治疗。仅仅一周的时间,他的真菌感染缓解了。因为这个项目没有时间和金钱的限制,如果马达凯再次感染食道真菌时,他还可以接受大扶康的治疗。

  大扶康还可以治疗隐球菌脑膜炎,当辉瑞在南非免费提供大扶康时,它给整个国家带来了令人惊讶的改变,无论是医生还是患者都受益无穷。约翰内斯堡医院感染性疾病科的主任康斯坦丁催人泪下地说:“人类不幸的钟声如此之哀鸣,但我们却感到无能为力。而现在,我们可以帮助那些不幸的人们了,这是第一次。”

  辉瑞公司已经将大扶康项目推广到其他12个国家,这些国家都是艾滋病的重灾区,整个计划耗资约1亿美元。当然,一种仅仅是治疗的药物并不能从根本上阻止这样巨大的人类悲剧的势头。但做为一种流行病学的干预策略,这无疑是会带来变化的。

记者--冯丹龙